Ciò che non è mai stato dimostrato sul lungo termine

Il più grande studio sugli antidepressivi mai condotto, rimisurato

STAR*D è stato finanziato con 35 milioni di dollari dal NIMH — fondi pubblici, non di un'azienda — per rispondere a cosa succede ai pazienti reali. La pubblicazione del 2006 riportava una remissione cumulativa del 67% dopo fino a quattro trattamenti consecutivi. È diventata una delle statistiche più citate della psichiatria.

Nel 2023 un gruppo indipendente ha preso i dati a livello di singolo paziente e ha ripetuto l'analisi attenendosi fedelmente al protocollo originario dello studio stesso. Il risultato, alla lettera dall'abstract: «a differenza del 67% riportato, il tasso era 35,0% quando si usavano la scala HRSD prevista dal protocollo e i criteri di inclusione».

Le discrepanze documentate dagli autori — e che i ricercatori originali contestano: la pubblicazione finale ha misurato la remissione con una scala non in cieco, mentre il protocollo ne prevedeva una in cieco ed escludeva esplicitamente le scale somministrate dal clinico come misure di esito; sono stati inclusi 931 pazienti senza punteggio basale rilevato in cieco, tra cui 99 che soddisfacevano già il criterio di remissione all'ingresso; sono stati inclusi 125 che erano in remissione all'inizio della fase successiva; e sono stati esclusi 370 che si sono ritirati dopo la prima visita.

Due rianalisi successive dello stesso gruppo — preprint, senza revisione tra pari — riportano una remissione mantenuta per l'intera durata dei 12 mesi di follow-up nel 3,1–8,4% (braccio di sostituzione del farmaco) e nel 4,9–12,5% (braccio di potenziamento), con l'intervallo che riflette criteri più o meno rigorosi per i dati mancanti.

I ricercatori originali hanno risposto con una replica pubblicata, difendendo il 67%. La controversia è aperta — ma la rianalisi del 2023 è peer-reviewed e i dati sono pubblici, così che chiunque possa verificare chi ha ragione.

[26] Pigott HE, Kim T, Xu C, Kirsch I, Amsterdam J. BMJ Open 2023;13(7):e063095 · doi:10.1136/bmjopen-2022-063095 · [27][28] preprint medRxiv 2025 · [29] replica: Rush AJ et al. Am J Psychiatry 2023

Gli studi che «dimostrano» un beneficio a lungo termine misurano anche qualcos'altro

Tutti gli studi che sostengono l'uso a lungo termine hanno lo stesso disegno: pazienti stabilizzati sul farmaco vengono assegnati in modo casuale a «continuano» e «passano bruscamente al placebo». La differenza nelle ricadute viene registrata come effetto protettivo.

Il problema: l'interruzione brusca provoca astinenza, e nessuna scala di valutazione distingue l'astinenza dalla ricaduta. Una parte di ciò che viene misurato come «ricaduta» può essere sindrome da astinenza.

In un'analisi di 14 studi di prevenzione delle ricadute presentati alla FDA (follow-up medio 38,9 settimane), la differenza farmaco–placebo si accumula molto precocemente: 50,3% entro la 6ª settimana, 69,0% entro la 12ª, 101,0% entro la 24ª — e poi si arresta. Gli autori sostengono che questa distribuzione corrisponde alla tempistica dell'astinenza, non a una protezione dalle ricadute, che si distribuirebbe in modo uniforme.

La conclusione di Hengartner, alla lettera: «attualmente non esiste alcuna evidenza attendibile che il trattamento a lungo termine con antidepressivi sia benefico».

L'altra parte, per correttezza: la più ampia meta-analisi sull'astinenza (79 studi, 21.002 pazienti) mostra una differenza di 8 punti percentuali all'interno della randomizzazione — abbastanza per contare, non abbastanza per spiegare da sola l'intero fenomeno. E la rianalisi di Récalt & Cohen è riuscita a estrarre dati utilizzabili da soli 14 studi su 30, con una soglia definita dagli autori stessi.

Su cosa ormai concordano entrambe le parti: che astinenza e ricaduta si sovrappongono e si confondono negli studi di interruzione. Ciò che resta in discussione è quanta parte della differenza misurata si spieghi così — e questo non è stato risolto.

[30] Hengartner MP. Ther Adv Psychopharmacol 2020;10:2045125320921694 · [31] Hengartner MP, Plöderl M. Ther Adv Psychopharmacol 2021;11:20451253211032051 · [32] Récalt AM, Cohen D. Psychother Psychosom 2019;88(2):105–113 · [13] Henssler et al. Lancet Psychiatry 2024

Negli antipsicotici il beneficio a breve termine è indiscutibile — quello a lungo termine no

Dobbiamo partire da ciò che è solido: una meta-analisi di 65 studi con 6.493 pazienti ha mostrato che gli antipsicotici riducono le ricadute a un anno dal 64% al 27% (RR 0,40; NNT 3). È uno dei risultati più robusti della psichiatria e qui non viene messo in dubbio. Lo stesso studio registra anche il costo: aumento di peso RR 2,07, disturbi del movimento RR 1,55, sedazione RR 1,50.

La domanda è cosa accade dopo il primo anno. In uno studio olandese randomizzato sul primo episodio psicotico, 103 dei 128 pazienti sono stati rivalutati a sette anni: il 40,4% (21/52) del gruppo a riduzione di dose ha raggiunto i criteri di guarigione contro il 17,6% (9/51) del gruppo di mantenimento (χ²=8,2, p=0,004; OR aggiustato 3,49, p=0,01, senza intervallo di confidenza riportato). La differenza era interamente nel funzionamento, non nei sintomi.

La confutazione, ed è seria: nei primi due anni lo stesso gruppo a riduzione ha avuto il doppio delle ricadute (43% contro 21%). E una meta-analisi di 11 studi con 2.826 pazienti ha mostrato che i pazienti in placebo peggiorano progressivamente nel tempo, mentre chi continua rimane stabile — un elemento a favore del mantenimento.

Esiste anche uno studio osservazionale di 20 anni in cui chi non assumeva antipsicotici aveva un esito migliore. Ma è osservazionale, non randomizzato: una prescrizione continuativa per vent'anni è un indicatore di malattia più grave, quindi il confronto può riflettere chi si è ammalato più gravemente e non ciò che ha fatto il farmaco. Lo riportiamo con questo limite dichiarato.

Cosa regge alla fine: che la riduzione di dose può portare un beneficio funzionale a un sottogruppo selezionato di primo episodio, sotto stretto monitoraggio. Non che gli antipsicotici debbano essere sospesi in generale — questo non è documentato e sarebbe pericoloso.

[33] Leucht S et al. Lancet 2012;379(9831):2063–71 · [34] Wunderink L et al. JAMA Psychiatry 2013;70(9):913–20 · [35] Harrow M, Jobe TH, Faull RN. Psychol Med 2014;44(14):3007–16 · [36] Harrow M, Jobe TH, Tong L. Psychol Med 2022;52(13):2681–91 · confutazioni: [37] Leucht S, Davis JM. Br J Psychiatry 2017;211(3):127–9 · [38] Takeuchi H et al. Br J Psychiatry 2017;211:137–43

Il cervello sotto terapia: che cosa hanno misurato gli studi di imaging, e che cosa no

Se gli antipsicotici modifichino la struttura del cervello è stato misurato in cinque modi diversi, e i risultati convergono sull'esistenza di un effetto — non su quali farmaci, e con limiti che gli stessi ricercatori dichiarano, e che riportiamo.

Un esperimento sugli animali. Macachi trattati con aloperidolo o olanzapina per 17–27 mesi, a livelli plasmatici paragonabili a quelli dei pazienti, avevano un peso cerebrale inferiore dell'8–11% rispetto al gruppo di controllo, in tutte le regioni principali, con perdita sia di sostanza grigia sia di sostanza bianca. Sei animali per gruppo; gli autori lo presentano come possibile fattore di confondimento per gli studi sull'uomo, non come prova.

Una coorte umana. 211 pazienti al primo episodio di schizofrenia, 674 risonanze magnetiche in 7,2 anni in media: la maggiore esposizione cumulativa agli antipsicotici era associata a volumi minori di sostanza grigia, dopo controllo statistico per gravità della malattia e uso di sostanze — un effetto «sottile ma misurabile», nelle parole degli autori. E il loro stesso limite: non era randomizzato; chi riceveva più terapia aveva già volumi minori all'inizio, e la gravità può confondere nonostante l'aggiustamento.

Due meta-analisi. In 30 studi longitudinali (1.046 pazienti, 780 controlli) la perdita di sostanza grigia correlava con l'esposizione cumulativa e non con durata o gravità della malattia; in 18 studi (1.155 pazienti) lo stesso, con una differenza: con i farmaci di prima generazione la perdita aumentava con la dose, con quelli più recenti no — semmai il contrario. Entrambe dichiarano che correlazione non è causalità; la seconda dichiara compensi degli autori da parte di aziende farmaceutiche.

E uno studio randomizzato — piccolo. È il più forte per disegno, perché elimina il problema di «chi era più grave», e il più stretto per portata: 72 persone, un solo farmaco, una sola diagnosi. pazienti con depressione psicotica già in remissione con olanzapina e sertralina sono stati randomizzati a proseguire l'olanzapina o a passare al placebo per 36 settimane. Chi ha proseguito il farmaco ha mostrato un assottigliamento della corteccia che gli altri non avevano — equivalente, secondo la stima degli autori, alla perdita di circa l'1,2% della corteccia in 36 settimane, quando la variazione annua normale nell'età adulta è dello 0,35%. Lo stesso articolo registra l'altro lato: chi ha avuto una ricaduta senza farmaco ha mostrato a sua volta un assottigliamento, e la conclusione degli autori è che dove c'è psicosi, il rischio della malattia non trattata prevale — mentre il bilancio cambia dove esistono alternative o il farmaco è dato fuori indicazione. Gli stessi autori annotano che i risultati potrebbero non valere per altri antipsicotici.

Il significato pratico è nell'ultima riga della tabella. Gli stessi farmaci qui misurati nella psicosi sono somministrati su larga scala ad anziani con demenza e a bambini fuori indicazione — si vedano la Parte B e la Parte D. Lì la tabella si legge al contrario: senza il beneficio che giustifica il costo.

[64] Dorph-Petersen KA et al. Neuropsychopharmacology 2005;30(9):1649–1661 · [65] Ho BC et al. Arch Gen Psychiatry 2011;68(2):128–137 · [66] Fusar-Poli P et al. Neurosci Biobehav Rev 2013;37(8):1680–1691 · [67] Vita A et al. Biol Psychiatry 2015;78(6):403–412 · [68] Voineskos AN et al. JAMA Psychiatry 2020;77(7):674–683 · [69] Lieberman JA et al. Arch Gen Psychiatry 2005;62(4):361–370 · ricadute: [33] Leucht S et al. Lancet 2012