Όσα δεν αποδείχθηκαν ποτέ μακροπρόθεσμα

Η μεγαλύτερη μελέτη αντικαταθλιπτικών που έγινε ποτέ, ξαναμετρημένη

Το STAR*D χρηματοδοτήθηκε με 35 εκατ. δολάρια από το NIMH — κρατικά, όχι από εταιρεία — για να απαντήσει τι συμβαίνει σε πραγματικούς ασθενείς. Η δημοσίευση του 2006 ανέφερε σωρευτική ύφεση 67% μετά από έως τέσσερις διαδοχικές αγωγές. Έγινε ένα από τα πιο πολυαναφερόμενα στατιστικά της ψυχιατρικής.

Το 2023 ανεξάρτητη ομάδα πήρε τα δεδομένα σε επίπεδο ασθενούς και επανέλαβε την ανάλυση πιστά στο αρχικό πρωτόκολλο της ίδιας της μελέτης. Το αποτέλεσμα, αυτολεξεί από το abstract: «σε αντίθεση με το αναφερόμενο 67%, το ποσοστό ήταν 35,0% όταν χρησιμοποιήθηκε η κλίμακα HRSD που όριζε το πρωτόκολλο και τα κριτήρια συμπερίληψης».

Οι αποκλίσεις που τεκμηριώνουν οι συγγραφείς — και τις οποίες οι αρχικοί ερευνητές αμφισβητούν: η τελική δημοσίευση μέτρησε την ύφεση με μη τυφλή κλίμακα, ενώ το πρωτόκολλο όριζε τυφλή και απέκλειε ρητά τις κλινικά χορηγούμενες ως μέτρα έκβασης· περιλήφθηκαν 931 ασθενείς χωρίς τυφλά μετρημένη βασική βαθμολογία, μεταξύ των οποίων 99 που πληρούσαν ήδη το κριτήριο ύφεσης στην έναρξη· περιλήφθηκαν 125 που ήταν σε ύφεση στην αρχή επόμενου σταδίου· και εξαιρέθηκαν 370 που αποχώρησαν μετά την πρώτη επίσκεψη.

Δύο μεταγενέστερες επαναναλύσεις της ίδιας ομάδας — προδημοσιεύσεις, χωρίς κρίση ομοτίμων — αναφέρουν διατηρούμενη ύφεση καθ' όλη τη διάρκεια των 12 μηνών παρακολούθησης στο 3,1–8,4% (σκέλος αλλαγής φαρμάκου) και 4,9–12,5% (σκέλος ενίσχυσης), με το εύρος να αντανακλά αυστηρότερα ή χαλαρότερα κριτήρια για τα ελλιπή δεδομένα.

Οι αρχικοί ερευνητές απάντησαν δημοσιευμένα, υπερασπιζόμενοι το 67%. Η διαμάχη είναι ανοιχτή — αλλά η επανανάλυση του 2023 είναι peer-reviewed και τα δεδομένα δημόσια, ώστε να μπορεί ο καθένας να ελέγξει ποιος έχει δίκιο.

[26] Pigott HE, Kim T, Xu C, Kirsch I, Amsterdam J. BMJ Open 2023;13(7):e063095 · doi:10.1136/bmjopen-2022-063095 · [27][28] προδημοσιεύσεις medRxiv 2025 · [29] απάντηση: Rush AJ κ.ά. Am J Psychiatry 2023

Οι μελέτες που «αποδεικνύουν» μακροχρόνιο όφελος μετρούν και κάτι άλλο

Όλες οι μελέτες που στηρίζουν τη μακροχρόνια χρήση έχουν τον ίδιο σχεδιασμό: ασθενείς σταθεροποιημένοι στο φάρμακο χωρίζονται τυχαία σε «συνεχίζουν» και «περνούν απότομα σε εικονικό φάρμακο». Η διαφορά στις υποτροπές καταγράφεται ως προστατευτική δράση.

Το πρόβλημα: η απότομη διακοπή προκαλεί στέρηση, και καμία κλίμακα αξιολόγησης δεν ξεχωρίζει τη στέρηση από την υποτροπή. Μέρος αυτού που μετριέται ως «υποτροπή» μπορεί να είναι στερητικό σύνδρομο.

Σε ανάλυση 14 μελετών πρόληψης υποτροπής που υποβλήθηκαν στον FDA (μέση παρακολούθηση 38,9 εβδομάδες), η διαφορά φαρμάκου–εικονικού συσσωρεύεται πολύ πρώιμα: 50,3% ως την 6η εβδομάδα, 69,0% ως τη 12η, 101,0% ως την 24η — και μετά σταματά. Οι συγγραφείς υποστηρίζουν ότι αυτή η κατανομή ταιριάζει με χρονισμό στέρησης, όχι με προστασία από υποτροπή που θα κατανεμόταν ομοιόμορφα.

Το συμπέρασμα του Hengartner, αυτολεξεί: «επί του παρόντος δεν υπάρχει αξιόπιστη ένδειξη ότι η μακροχρόνια θεραπεία με αντικαταθλιπτικά είναι ωφέλιμη».

Η άλλη πλευρά, δίκαια: η μεγαλύτερη μετα-ανάλυση στέρησης (79 μελέτες, 21.002 ασθενείς) δίνει διαφορά 8 ποσοστιαίων μονάδων εντός τυχαιοποίησης — αρκετή για να μετράει, όχι αρκετή για να εξηγήσει από μόνη της όλο το φαινόμενο. Και η επανανάλυση των Récalt & Cohen κατάφερε να αντλήσει αξιοποιήσιμα δεδομένα από μόλις 14 από 30 μελέτες, με κατώφλι που όρισαν οι ίδιοι.

Πού συμφωνούν πλέον και οι δύο πλευρές: ότι στέρηση και υποτροπή επικαλύπτονται και μπερδεύονται στις μελέτες διακοπής. Το αμφισβητούμενο είναι πόσο από τη μετρημένη διαφορά εξηγείται έτσι — και αυτό δεν έχει λυθεί.

[30] Hengartner MP. Ther Adv Psychopharmacol 2020;10:2045125320921694 · [31] Hengartner MP, Plöderl M. Ther Adv Psychopharmacol 2021;11:20451253211032051 · [32] Récalt AM, Cohen D. Psychother Psychosom 2019;88(2):105–113 · [13] Henssler κ.ά. Lancet Psychiatry 2024

Στα αντιψυχωσικά, το βραχυπρόθεσμο όφελος είναι αναμφισβήτητο — το μακροπρόθεσμο όχι

Πρέπει να ξεκινήσουμε από αυτό που είναι ισχυρό: μετα-ανάλυση 65 μελετών με 6.493 ασθενείς έδειξε ότι τα αντιψυχωσικά μειώνουν τις υποτροπές στο ένα έτος από 64% σε 27% (RR 0,40· NNT 3). Είναι από τα πιο στέρεα ευρήματα της ψυχιατρικής και δεν αμφισβητείται εδώ. Η ίδια μελέτη καταγράφει και το κόστος: αύξηση βάρους RR 2,07, κινητικές διαταραχές RR 1,55, καταστολή RR 1,50.

Το ερώτημα είναι τι γίνεται μετά τον πρώτο χρόνο. Σε τυχαιοποιημένη ολλανδική δοκιμή πρώτου επεισοδίου ψύχωσης, 103 από 128 ασθενείς επανεξετάστηκαν στα επτά χρόνια: 40,4% (21/52) της ομάδας μείωσης δόσης πέτυχε τα κριτήρια ανάρρωσης έναντι 17,6% (9/51) της ομάδας συντήρησης (χ²=8,2, p=0,004· προσαρμοσμένο OR 3,49, p=0,01, χωρίς αναφερόμενο διάστημα εμπιστοσύνης). Η διαφορά ήταν εξ ολοκλήρου στη λειτουργικότητα, όχι στα συμπτώματα.

Η αντίκρουση, και είναι σοβαρή: στα δύο πρώτα χρόνια η ίδια ομάδα μείωσης είχε διπλάσιες υποτροπές (43% έναντι 21%). Και μετα-ανάλυση 11 μελετών με 2.826 ασθενείς έδειξε ότι οι ασθενείς σε εικονικό φάρμακο επιδεινώνονται προοδευτικά μέσα στον χρόνο, ενώ όσοι συνεχίζουν παραμένουν σταθεροί — στοιχείο υπέρ της συντήρησης.

Υπάρχει και 20ετής παρατηρητική μελέτη όπου όσοι δεν έπαιρναν αντιψυχωσικά είχαν καλύτερη έκβαση. Αλλά είναι παρατηρητική, όχι τυχαιοποιημένη: η συνεχής συνταγογράφηση επί είκοσι χρόνια είναι δείκτης βαρύτερης νόσου, οπότε η σύγκριση μπορεί να αντανακλά ποιος αρρώστησε βαρύτερα και όχι τι έκανε το φάρμακο. Το αναφέρουμε με αυτόν τον περιορισμό δηλωμένο.

Τι στέκει τελικά: ότι η μείωση δόσης μπορεί να ωφελήσει λειτουργικά έναν επιλεγμένο υποπληθυσμό πρώτου επεισοδίου, υπό στενή παρακολούθηση. Όχι ότι πρέπει να διακόπτονται τα αντιψυχωσικά γενικά — αυτό δεν τεκμηριώνεται και θα ήταν επικίνδυνο.

[33] Leucht S κ.ά. Lancet 2012;379(9831):2063–71 · [34] Wunderink L κ.ά. JAMA Psychiatry 2013;70(9):913–20 · [35] Harrow M, Jobe TH, Faull RN. Psychol Med 2014;44(14):3007–16 · [36] Harrow M, Jobe TH, Tong L. Psychol Med 2022;52(13):2681–91 · αντικρούσεις: [37] Leucht S, Davis JM. Br J Psychiatry 2017;211(3):127–9 · [38] Takeuchi H κ.ά. Br J Psychiatry 2017;211:137–43

Ο εγκέφαλος κάτω από την αγωγή: τι μέτρησαν οι απεικονιστικές μελέτες, και τι όχι

Το αν τα αντιψυχωσικά μεταβάλλουν τη δομή του εγκεφάλου έχει μετρηθεί με πέντε διαφορετικούς τρόπους, και τα ευρήματα συγκλίνουν ως προς την ύπαρξη επίδρασης — όχι ως προς το ποια φάρμακα, και με περιορισμούς που δηλώνουν οι ίδιοι οι ερευνητές, και τους μεταφέρουμε.

Πείραμα σε ζώα. Μακάκοι που έπαιρναν αλοπεριδόλη ή ολανζαπίνη επί 17–27 μήνες, σε επίπεδα πλάσματος αντίστοιχα με ασθενών, είχαν 8–11% μικρότερο βάρος εγκεφάλου από την ομάδα ελέγχου, σε όλες τις μείζονες περιοχές, με απώλεια τόσο φαιάς όσο και λευκής ουσίας. Έξι ζώα ανά ομάδα· οι συγγραφείς το παρουσιάζουν ως πιθανό συγχυτικό παράγοντα για τις μελέτες σε ανθρώπους, όχι ως απόδειξη.

Κοόρτη ανθρώπων. 211 ασθενείς πρώτου επεισοδίου σχιζοφρένειας, 674 μαγνητικές τομογραφίες σε 7,2 έτη κατά μέσο όρο: η μεγαλύτερη αθροιστική έκθεση σε αντιψυχωσικά συνδέθηκε με μικρότερους όγκους φαιάς ουσίας, μετά από στατιστικό έλεγχο για τη βαρύτητα της νόσου και τη χρήση ουσιών — «λεπτή αλλά μετρήσιμη επίδραση», κατά τη διατύπωση των συγγραφέων. Και ο δικός τους περιορισμός: δεν ήταν τυχαιοποιημένη· όσοι έπαιρναν περισσότερη αγωγή είχαν ήδη μικρότερους όγκους στην αρχή, και η βαρύτητα μπορεί να συγχέει παρά τον έλεγχο.

Δύο μετα-αναλύσεις. Σε 30 διαχρονικές μελέτες (1.046 ασθενείς, 780 μάρτυρες) η απώλεια φαιάς ουσίας συσχετίστηκε με την αθροιστική έκθεση και όχι με τη διάρκεια ή τη βαρύτητα της νόσου· σε 18 μελέτες (1.155 ασθενείς) το ίδιο, με μια διαφορά: στα φάρμακα πρώτης γενιάς η απώλεια αυξανόταν με τη δόση, στα νεότερα όχι — αν κάτι, το αντίστροφο. Και οι δύο δηλώνουν ότι συσχέτιση δεν είναι αιτιότητα· η δεύτερη δηλώνει αμοιβές συγγραφέων από φαρμακευτικές εταιρείες.

Και μία τυχαιοποιημένη — μικρή. Είναι το ισχυρότερο ως προς τον σχεδιασμό, γιατί αφαιρεί το πρόβλημα «ποιος ήταν βαρύτερα άρρωστος», και το στενότερο ως προς το εύρος: 72 άτομα, ένα μόνο φάρμακο, μία διάγνωση. ασθενείς με ψυχωτική κατάθλιψη που είχαν ήδη αναρρώσει με ολανζαπίνη και σερτραλίνη τυχαιοποιήθηκαν σε συνέχιση της ολανζαπίνης ή σε εικονικό φάρμακο επί 36 εβδομάδες. Όσοι συνέχισαν το φάρμακο είχαν λέπτυνση φλοιού που δεν είχαν οι άλλοι — ισοδύναμη, κατά τους συγγραφείς, με απώλεια περίπου 1,2% του φλοιού σε 36 εβδομάδες, όταν η φυσιολογική ετήσια μεταβολή στην ενήλικη ζωή είναι 0,35%. Το ίδιο άρθρο καταγράφει και την άλλη πλευρά: όσοι υποτροπίασαν χωρίς φάρμακο είχαν επίσης λέπτυνση, και το συμπέρασμα των συγγραφέων είναι ότι όπου υπάρχει ψύχωση, ο κίνδυνος της αθεράπευτης νόσου υπερτερεί — ενώ η στάθμιση αλλάζει εκεί όπου υπάρχουν εναλλακτικές ή το φάρμακο δίνεται εκτός ένδειξης. Οι ίδιοι σημειώνουν ότι τα ευρήματα ενδέχεται να μην ισχύουν για άλλα αντιψυχωσικά.

Η πρακτική σημασία είναι στην τελευταία γραμμή του πίνακα. Τα ίδια φάρμακα που εδώ μετρήθηκαν σε ψύχωση χορηγούνται ευρέως σε ηλικιωμένους με άνοια και σε παιδιά εκτός ένδειξης — δείτε το Μέρος Β και το Μέρος Δ. Εκεί ο πίνακας διαβάζεται ανάποδα: χωρίς το όφελος που δικαιολογεί το κόστος.

[64] Dorph-Petersen KA κ.ά. Neuropsychopharmacology 2005;30(9):1649–1661 · [65] Ho BC κ.ά. Arch Gen Psychiatry 2011;68(2):128–137 · [66] Fusar-Poli P κ.ά. Neurosci Biobehav Rev 2013;37(8):1680–1691 · [67] Vita A κ.ά. Biol Psychiatry 2015;78(6):403–412 · [68] Voineskos AN κ.ά. JAMA Psychiatry 2020;77(7):674–683 · [69] Lieberman JA κ.ά. Arch Gen Psychiatry 2005;62(4):361–370 · υποτροπές: [33] Leucht S κ.ά. Lancet 2012